肠道病原体如何影响大脑？

20世纪70年代，胃溃疡的一种相似制剂是截肢所有或部分神经细胞会，以抑制胃酸的转化成。但近几十年来，研究成果工作人员比如说了一个奇怪的征状：不能接受过这种截肢术的人确实不太较易受到脑癌病的主因[5]。

在一项大肠研究成果中所，将有误卷曲的α-神经细胞会核抗原服用排大肠大肠后，它又在小脑中所注意到了。但是，如果研究成果工作人员先截肢了喉部细胞会，则不必α-神经细胞会核抗原注意到今小脑中所[6]。服用的α-神经细胞会核抗原本身确实留在大肠中所，但约翰斯·霍普金斯国立大学的神经细胞会辨认出者、研究成果的共同原作者Valina Dawson确信，确实存在多米诺骨牌效应：有误卷曲的抗原将有误传给喉部细胞会，直到小脑中所的抗原质最终牵涉到有误卷曲。Mazmanian及同僚现有即将推展科学研究成果，看看在喉部细胞会被截肢的大肠身上，大肠中所的curli抗原否始终能引发脑癌病病症。

由于有误卷曲的抗原是主因小脑的几种其他结核病的字样，这些结核病最主要阿尔茨海默病和运动神经细胞会元病（硬化症侧索硬化，或ALS），Friedland时说生物体抗原也确实与这些结核病有关。Dawson确信这个设想要有道理，但时说生物体淀粉十分相似抗原并不是唯一并不需要权衡的主因。例如，脑癌病是一种复杂的结核病，在多种不同的人中所有多种不同的展示出。不过，她时说，“这确实是带入第一步的形式。”

加快每况愈下

肠脑连接的改革者时说，化学物质群集能算是的不仅仅是触发一些神经细胞会冠心病结核病：它也确实主因其相当严重程度。Eran Elinav是以色列魏茨曼科学研究成果所和海德堡德国前列腺癌研究成果中所心的免疫学家，他对ALS的排展关联倍感震撼：一些ALS染上者排展极快，而另一些则快速每况愈下。Elinav想要似乎化学物质群集否有助解释这些关联，因此他和他的制作团队开始采用最相似的一种ALS大肠数学方法。他们采用类固醇抑止了化学物质群集、或外祖父时就缺乏化学物质群集的大肠时，辨认出这类大肠的ALS排展比拥有正常人化学物质群集的大肠快得多[7]。

研究成果小两组相当了ALS大肠及其同窝健康大肠的大肠生物体，辨认出了几种确实与该结核病有关的化学物质哺乳动物。他们煞费苦心地将这些哺乳动物一一移植到另一两组不必任何大肠生物体的大肠人体内，鉴定出了两个使ALS病症每况愈下的化学物质哺乳动物，以及另一个确实使病症起色的哺乳动物。“然后我们问自己，‘这种只生活在大肠中所的霉株，怎么就会如此神奇地主因到一种集中所于脑的结核病？’”Elinav时说。

大肠中所的细纹螺旋状霉（绿色）以致于抑制有流感病毒的病者大肠的免疫系统，彻底改变肉块大肠的小脑生长发育。丨Dan Littman、Alice Liang、Doug Wei和Eric Roth

罪魁祸首确实是生物体代谢——由生物体转化成的多肽，它们可以排入瘀血，在全身运行。Elinav时说，人体内中所最更少有一半的多肽是“由化学物质生产商或由化学物质缓冲的”。他和他的制作团队分析了有益化学物质转化成的代谢，并给较易染上上ALS的大肠服用了一种叫作依赖型（也被称为胆固醇B3）的原子。他们辨认出依赖型排入了脊髓，并提很低了大肠的病症[7]。“我们可以假定有一种生物体，我们可以假定有这种生物体的催化反应，我们可以假定它‘登临’到错误的目标器官，并做一些适于病程的事情。”他时说。

他们相当了ALS染上者及其未受主因的家庭成员的化学物质群集，辨认出ALS染上者人体内的依赖型较更少[7]。该代谢可以作为一种补充剂，Elinav时说，他和他的同僚正计划针对它推展一项的测试。

最更少有一两组现在在一个小型K-所的测试了胆固醇B3作为ALS的外科手术方法有，不过K-所也联结采用了其他氧化物。他们在四个年底的时间里，向ALS被试服用胆固醇B3。外科手术两组的人有所提很低，但安慰剂两组却是所有人的精神情况下都升很低了[8]。

“这才那时候。”Elinav时说。还有越来越多的生物体和代谢存在，机人体内的每一个细胞会都就会受到它们的主因。一旦你意识到这一点，他时说，“你开始说出，化学物质群集的主因可以大大渗透到它们实际生存的除此以外除此以外。”

代际效应

这种主因甚至确实数代。以强迫症谱系妨碍（ASD）为例，该病病征尚能不清楚，但根据系统性研究成果，双亲在病者后曾的流感病毒确实降低了女儿染上ASD的很低风险。例如，在比利时的一个还最主要近180数万人的路由表中所，双亲曾在病者后曾因流感病毒而住院治疗的，外祖父婴儿日后被诊断为ASD的很低风险要很低79%[9]。

大肠研究成果也支持这种关系。为了模仿流感病毒，研究成果工作人员给病者的大肠服用双链RNA，大肠双腿将其看做流感病毒入侵。比起于那些未受服用大肠的祖先，之后一种大肠的后推选有如越来越多的多次重复不当和情绪，并且与其他大肠的互动越来越更少——这些病症映射了ASD染上者的病症[10]。

麻省理工学院皮考尔学习与梦境研究成果所的神经细胞会辨认出者Gloria Choi和她的丈夫兼合原作者、纽约市中区哈佛的大学免疫学家Jun Huh想要似乎状况。他们聚焦的这类细胞会通过转化成一种被称为趋化因子的原子来抵抗生物体和真霉。Choi和Huh采用大肠模拟流感病毒，辨认出如之后所述T细胞会17（Th17）来得以致于有名，转化成一种叫作IL-17的趋化因子。这种原子排入了生长发育中所的大肠的脊髓——确实通过输卵管，然后与小脑细胞会因子联结。这确实对大肠转化成了深刻的主因：研究成果工作人员辨认出，成体祖先的神经细胞会活动降低了，加剧它们注意到强迫症十分相似不当[11]。

但是，“并不是每个在病者后曾被流感病毒或住院治疗的病者都某种程度就初春下染上有神经细胞会生长发育妨碍或强迫症的女儿。”Huh时说。一定有什么东西使双亲的免疫系统转向这种以致于有名的情况下。Choi和Huh不感兴趣于一两组长而细的大肠化学物质——细纹螺旋状霉，这种化学物质此之后被假定都能有助Th17细胞会的构成。他们对病者大肠采用类固醇，以杀掉这些生物体，然后抑制免疫催化，辨认出幼崽不必任何不当关联[12]。

Choi和Huh渴望了解新冠流感病毒大流行否就会加剧染上强迫症的很低风险降低，他们即将收集流感病毒SARS-CoV-2的病者的十分相似本，并汇编其大肠中所的生物体和人体内中所的IL-17技术水平。加州国立大学戴维斯分校研究成果强迫症的David Amaral时说，鉴于新冠流感病毒像任何其他流感病毒一十分相似，就会抑制母体的免疫系统，因此SARS-CoV-2确实就会降低小脑生长发育牵涉到彻底改变和染上上潜在疾患的很低风险。研究成果工作人员尚能未找到支持这一方法论的论据。

休斯顿台吉的大学的神经细胞会生物学家Mauro Costa-Mattioli也在研究成果生物体与强迫症彼此之间的关系。但是，他不必辨认出加剧这种结核病的化学物质，而是辨认出了一种确实提很低其病症的化学物质。

一个小型试验的测试了大肠生物体沃特氏乳链球霉（Lactobacillus reuteri），把它当作强迫症谱系妨碍病症的一种制剂。丨Stephanie Schuller/Alistair Walsham/SPL

至少五年之后，Costa-Mattioli偶然辨认出了这种生物体。此之后，他即将研究成果祖先具备值得注意强迫症病症的大肠。当这些大肠和典型生长发育大肠被安顿在独自（并且像所有大肠都就会做的那十分相似，吃后者的污泥），它们的强迫症十分相似不当消失了。Costa-Mattioli和他的同僚们辨认出，受主因的大肠缺更少一种类似的生物体：沃特氏乳链球霉。

他们在其他若干数学方法大肠中所的测试了沃特氏乳链球霉，这种生物体都能翻盘每个数学方法大肠的某些强迫症十分相似不当。而且，就像脑癌病的研究成果一十分相似，如果研究成果工作人员打通了喉部细胞会[13]，就可以在大肠中所阻断这种关键作用。

沃特氏乳链球霉似乎发送了什么类型的讯号还不可考。研究成果小两组辨认出，有些沃特氏乳链球霉霉株可以翻盘强迫症十分相似不当，而另一些则不必，研究成果工作人员现今即将努力鉴定其中所涉及哪些基因。Costa-Mattioli时说，如果他们能辨认出转化成关键代谢的基因，“我们可以把它放排任何生物体，那十分相似我们确实就拥有潜在的外科手术方法有了。”这一战略尚能未取得验证。

意大利的一个制作团队现在在尝试采用沃特氏乳链球霉外科手术80名强迫症儿童。被试将钙沃特氏乳链球霉或安慰剂片剂6个年底，并被出现异常病症。Costa-Mattioli期望马上叫停自己的试验。

它否有效还有待观察，但都柏林三一学院的神经细胞会遗传学Kevin Mitchell确信大肠研究成果还不具备时说服力。他时说，权衡到这类结核病的复杂性，他确信关于外科手术潜质的讨论为时尚能晚，而且“想像中不主要职责任”。

与此同时，研究成果工作人员即将探求越来越多的脊髓结核病，最主要阿尔茨海默病和抑郁症。大肠化学物质甚至确实主因小脑在受伤后如何恢复原。德国纽伦堡路德维希·马克西米利安国立大学中所风和脑癌研究成果所的神经细胞会生物学家Corinne Benakis及其同僚采用类固醇外科手术大肠，在出现异常中所风之之后抑止一些大肠生物体。他们辨认出类固醇可以降低脑损伤的相当严重程度[14]。

在这每一种结核病中所，始终存在许多机制原因。该应用领域的研究成果工作人员承认，他们还不必充分叙述从化学物质到小脑的通路。最十分困难的一步将是在本能身上验证这些鸟类研究成果辨认出，并排入试验之前。“这些都是非同寻常的论调，并不需要比如说的论据。”Mitchell时说。

但是人们非常感天份——不只是学术研究成果。2019年2年底，马萨诸塞州希尔瑟姆市中区的Axial Therapeutics母公司筹集了2500万美元的款项；该母公司由Mazmanian联合创立，旨在研发神经细胞会冠心病结核病和神经细胞会忧郁症制剂。另一家母公司，设于马萨诸塞州萨默维尔市中区的Finch Therapeutics，即将研发一种用于强迫症的口服化学物质用药；母公司于2020年9年底同月，现在筹集了9000万美元。

在Cryan那次刊出该主题的演讲遇冷日后，他不幸着数据越积越多。他辨认出越发多的论据令人信服，并认出了基于化学物质群集制剂的巨大之后景。“这不像你的基因两组，除了怪怪孩子和祖孩子也没什么可做的。但你的化学物质群集是有确实彻底改变的。这视作染上者非常大的能动性，”他时说，“或许很有趣。”

参考文献

[1]Neufeld, K. M., Kang, N., Bienenstock, J. Co Foster, J. A. Neurogastroenterol. Motil. 23, 255–e119 (2011).

[2]Friedland, R. P. J. Alzheimer’s Dis. 45, 349–362 (2015).

[3]Chen, S. G. et al. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).

[4]Sampson, T. R. et al. eLife 9, e53111 (2020).

[5]Svensson, E. et al. Ann. Neurol. 78, 522–529 (2015).

[6]Kim, S. et al. Neuron 103, 627–641 (2019).

[7]Blacher, E. et al. Nature 572, 474–480 (2019).

[8]de la Rubia, J. E. et al. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemp. Degen. 20, 115–122 (2019).

[9]al-Haddad, B. J. S. et al. JAMA Psychiatry 76, 594–602 (2019).

[10]Careaga, M., Murai, T. Co Bauman, M. D. Biol. Psychiatry 81, 391–401 (2017).

[11] Yim, Y. S. et al. Nature 549, 482–487 (2017).

[12]Kim, S. et al. Nature 549, 528–532 (2017).

13. Sgritta, M. et al. Neuron 101, 246–259 (2019).

14. Benakis, C. et al. Nature Med. 22, 516–523 (2016).

注解以How gut microbes could drive brain disorders为标题刊出在2021年2年底3日《自然》的新闻特写版块上

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